Jak využít vlastní imunitní systém v léčbě nádorových onemocnění

Podle teorie protinádorového imunitního dohledu si s většinou nádorových buněk poradí imunitní systém dříve, než se rozvine onemocnění. Přesto každý rok v Česku přibude téměř 90 tisíc pacientů s rakovinou. K hledání nových možností léčby využívajících vlastní imunitní systém přispívá výzkum laboratoře nádorové imunologie Mikrobiologického ústavu AV ČR. Tématu jsme se věnovali v časopise A / Věda a výzkum. Článek aktuálně uvádíme při příležitosti Světového dne boje proti rakovině, který připadá na sobotu 4. února. 

Ještě v osmdesátých letech 20. století se diagnóza zhoubného melanomu v pokročilém stadiu rovnala prakticky rozsudku smrti. Dnes už si medicína v některých případech s rakovinou kůže (jak se lidově malignímu melanomu říká) umí poradit a využívá při tom různé léčebné metody. Některé jsou postavené na bázi stimulace imunitního systému pacienta.

Koncem devadesátých let vzbudil naděje jeden z prvních schválených imunoterapeutických léků, konkrétně šlo o Proleukin. „Když tento lék zabral, fungoval dobře. U přibližně patnácti procent pacientů došlo k remisi, tedy ústupu onemocnění, a osm procent žilo další roky, dokonce desetiletí,“ vzpomíná onkolog Jonathan Drachman v časopise Americké chemické společnosti Chemical & Engeneering News.

Nicméně o zázračný lék se nejednalo. Důvodem byly velmi závažné vedlejší účinky a nepraktické podávání – infuze s lékem bylo nutné aplikovat v nemocnici pod přímým lékařským dohledem – vždy několik vysokých dávek po pár hodinách v průběhu několika dní. Vypadalo to, že Proleukin, lék využívající signální molekulu (glykoprotein) imunitního systému zvaný interleukin-2 (zkráceně IL-2), nebude možné používat ve větším měřítku.

Jenže těch patnáct procent remisí u nádorového onemocnění s jinak téměř stoprocentní mortalitou nebylo zanedbatelných a některým vědcům a lékařům stále vrtalo hlavou, jak IL-2 upravit, aby nedocházelo k závažným vedlejším účinkům a zároveň se zvýšila jeho protinádorová aktivita.

Možnostmi, jak IL-2 vylepšit, se i dnes zabývají mnohé výzkumné týmy po celém světě. Jeden najdeme i v Praze, v laboratoři nádorové imunologie Mikrobiologického ústavu AV ČR. 

Skepse, nebo naděje?
„Tímto tématem jsme se začali zabývat zhruba před patnácti lety po mém návratu z postdoktorské stáže v Kalifornii. Dva roky jsem tam působil v laboratoři profesora Jonathana Sprenta, který se mimo jiných témat věnoval v té době i problematice IL-2,“ popisuje Marek Kovář, vedoucí laboratoře nádorové imunologie.

Vedoucí laboratoře nádorové imunologie Mikrobiologického ústavu AV ČR Marek Kovář

Cytokin IL-2 je relativně malá molekula, která ale hraje velmi důležitou roli v regulaci imunitního systému. Dokáže stimulovat některé populace imunitních buněk (například aktivované T lymfocyty, paměťové CD8⁺ T lymfocyty a NK buňky). Zároveň ale také umí inhibovat (brzdit) imunitní odpověď navýšením množství a funkční aktivity tzv. T regulačních buněk.

Díky této dvojité funkci je teoreticky možné IL-2 použít jak k terapii nádorových onemocnění, tak i např. pro léčbu autoimunitních chorob nebo při transplantacích. V prvním případě je žádoucí zvýšit stimulační aktivitu IL-2 pro CD8⁺ T lymfocyty a NK buňky a potlačit stimulační aktivitu pro T regulační buňky, v druhém případě je tomu přesně naopak. V teorii to vypadá slibně, otázkou tedy je, proč se IL-2 nevyužívá v medicíně více.

Jeden z mnoha problémů spočívá v tom, že IL-2 má velmi krátký poločas setrvání v cirkulaci – to znamená, že po injekční aplikaci velice rychle (v řádu desítek minut) mizí z organismu. Aby tedy IL-2 měl nějaký výrazný terapeutický efekt, musí se ho do těla vpravit obrovské množství, což ale může vést až k život ohrožujícím vedlejším účinkům.

Na toxicitu imunoterapie využívající IL-2 upozorňuje také Marek Kovář. „Vlivem aplikace vysokých dávek IL-2 se v některých orgánech roztáhnou kapiláry a poruší se spoje mezi endoteliálními buňkami, česky se tomu trochu nešikovně říká syndrom děravých kapilár. Má to velmi vážné důsledky včetně edému plic, který může být i letální. Imunoterapie pomocí IL-2 je také poměrně hepatotoxická, to znamená, že může způsobit jaterní dysfunkce,“ říká.

Imunoterapie je jedním ze zásadních přístupů k léčbě nádorových onemocnění, v roce 2018 za ni byla udělena Nobelova cena za fyziologii a medicínu. Získali ji americký vědec James P. Allison a jeho japonský kolega Tasuku Hondžó.

Jak zkrotit signální molekulu
Týmu Jonathana Sprenta, jehož součástí byl právě i Marek Kovář, se na začátku tisíciletí podařilo prokázat, že když se vytvoří komplexy IL-2 s anti-IL-2 protilátkou, dosáhne se mnohem vyšší biologické aktivity v porovnání se samotným IL-2. Mimo jiné se výrazně prodlouží poločas setrvání v cirkulaci. „Co je však ještě zajímavější, různé monoklonální protilátky rozpoznávají odlišné části molekuly IL-2 – takzvané epitopy – a vytvoří tak s IL-2 komplexy se selektivní biologickou aktivitou buď pro potenciální efektory, tedy CD8⁺ T lymfocyty a NK buňky, nebo pro T regulační buňky,“ popisuje Marek Kovář. 

Výhody použití IL-2/mAb komplexů proti samotnému IL-2 jsou tudíž jasné: možnost podání výrazně nižších dávek a relativně selektivní stimulace těch populací buněk imunitního systému, u kterých je to žádoucí vzhledem k danému onemocnění. Výsledky studie otiskl v roce 2006 prestižní časopis Science.

Následující testy na zvířecích modelech se zabývaly efektivitou komplexů cytokin/protilátka pro možné klinické aplikace, zjistilo se při nich, že princip funguje nejen v případě IL-2, ale i dalších cytokinů, jako jsou například IL-4 nebo IL-7.

Tým Marka Kováře v laboratoři nádorové imunologie s komplexy IL-2/mAb nadále pracuje a snaží se poznatky o něm posunout o další kroky dál. Testuje komplexy IL-2/mAb v kombinaci s jinými typy imunoterapie, např. blokátorů některých inhibičních molekul na T lymfocytech. Zabývá se také chemoterapií pomocí tzv. polymerních léčiv, která mají nižší imunosupresivní aktivitu než chemoterapie konvenční, a tudíž se mnohem lépe hodí právě pro kombinovanou chemoimunoterapii. Posunem na další kvalitativní úroveň je pak snaha o přípravu komplexů cytokin/mAb jakožto fúzních chimerních proteinů.

Ze zkumavky na lůžko
Vedle komplexů IL-2/mAb se laboratoř zabývá také výzkumem cytokinu IL-15, který se od IL-2 příliš neliší. Má podobnou biologickou aktivitu i strukturu, například spolu sdílejí dvě podjednotky receptoru (beta a gama). „Také s IL-15 jsme před lety pracovali u profesora Sprenta. Zjistili jsme tehdy, že biologická aktivita IL-15 se dá výrazně potencovat tím, že se na ni naváže extracelulární část alfa podjednotky jeho vlastního receptoru (IL-15Rα),“ vysvětluje Marek Kovář.

Výsledky této studie vyšly v roce 2006 v časopise PNAS. Molekulu IL-15, respektive jeho komplex s IL-15Rα dále rozvíjí několik výzkumných týmů a farmaceutických nebo biotechnologických firem na světě. Jednou z nich je SOTIO Biotech a. s., která sídlí v Praze. Jejím cílem je vývoj a výzkum různých imunoterapeutik využitelných pro léčbu nádorových onemocnění. Za nadějnou považují mezi jinými látku nazvanou SOT101, která sestává právě z IL-15 a IL-15Rα.

Tým Marka Kováře spolupracuje na testování této látky, která se nyní nachází v druhé fázi klinických testů. „Zatím vše nasvědčuje tomu, že funguje skvěle, terapeutický efekt v myších nádorových modelech je vynikající, ovšem ani to nedává vůbec záruku, že se látka stane klinicky používaným léčivem. Je potřeba velké množství další experimentální práce a získat celou řadu znalostí o tomto potenciálním imunoterapeutiku,“ upozorňuje vědec.

Tým Marka Kováře testuje látku SOT101, jedno z možných imunoterapeutik využitelných pro léčbu nádorových onemocnění.

Rozhodnutí o dalším postupu v případě SOT101 náleží příslušné biotechnologické firmě a především bude záležet na rozhodnutí regulačních orgánů, zda povolí další fáze zkoušek. Cesta léčivého přípravku ze zkumavky na lůžko pacienta může trvat i podstatně více než deset let a statisticky se povede jen malé části léčiv, která vstoupí do klinického testování. 

„Jde o výzkum na velmi dlouhou trať. Šance, že se nějaký zlomový objev podaří jednomu danému vědci, je strašně malá. Na druhou stranu vývoj biomedicínských oborů za poslední jednu až dvě dekády je ohromující,“ dodává Marek Kovář a připomíná svého bývalého šéfa z Ameriky Jonathana Sprenta. „Původně pracoval jako lékař, léčil děti s leukémií. V době jeho mládí šlo o smrtelnou nemoc, drtivá většina dětských pacientů umírala. Dnes je situace taková, že devět z deseti dětí, které onemocní nějakým druhem akutní dětské leukémie, se dožije dospělosti, pokud tedy žijí v zemích s vyspělým zdravotním systémem.“

Jenže v případě dětských leukémií jde o jiný druh léčby. IL-2 se dnes používá vesměs u metastazujícího zhoubného melanomu, případně u rakoviny ledvin, a tam prognóza není až tak růžová. „Náš výzkum se týká především různých typů karcinomů, které se vyskytují dominantně u starších lidí. Obávám se, že tam to tak radostně nepůjde, rozhodně to ale dává smysl. Jsem rád, že můžu dělat práci, u které lze přijít na něco nového,“ uzavírá Marek Kovář.

Text je převzatý z časopisu A / Věda a výzkum, který vydává Akademie věd ČR. Výtisky zasíláme zdarma všem zájemcům. Kontaktovat nás můžete na adrese predplatne@ssc.cas.cz.

4/2022 (verze k listování)
4/2022 (verze ke stažení)

Text: Leona Matušková, Divize vnějších vztahů SSČ AV ČR
Foto: Shutterstock; Jana Plavec, Divize vnějších vztahů SSČ AV ČR; Nobel Media AB; SOTIO Biotech, a. s.

Přečtěte si také

• Jak buňky reagují na stres? Tým zpřesnil popis vzniku protistresového proteinu
• I v oddělení biologie nádorů může být sranda, říká Veronika Vymetálková
• Vědci z Akademie věd popsali, jak fungují molekulární nůžky na stříhání RNA
• Vědci odhalili mutace, které spouštějí leukémii. Jejich objev může pomoci léčbě
• Změny v DNA a karcinogenní účinky: I to může odhalit toxikologický inkubátor
• Ječmen „live“: Češi jako první na světě umí živě sledovat dělení jeho buněk
• Ohrožená ňadra: vědci popsali rizikové varianty genu způsobujícího karcinom prsu
• Enzym „ptakopysk“ pomůže s vývojem nových účinnějších antibiotik
• Buňka je polívka se spoustou ingrediencí, říká Roman Pleskot
• Žralok malohlavý zná recept na dlouhověkost, dožívá se více než 400 let