Stejná genetická diagnóza, různé osudy. Některé mutace způsobují těžší průběh

Proč někteří pacienti s dědičným onemocněním ztrácejí zrak, trpí obezitou nebo poškozením ledvin už v raném věku, zatímco jiní mají pouze mírné zdravotní potíže? Odpověď na tuto otázku hledali vědci z Ústavu molekulární genetiky Akademie věd ČR. Martina Huranová a její výzkumný tým v nové studii odhalili, že různé mutace v témže genu mohou narušovat buněčné procesy zcela odlišnými způsoby – a právě to rozhoduje o závažnosti onemocnění.

Výzkum se zaměřil na Bardetův–Biedlův syndrom, vzácné genetické onemocnění, které postihuje takzvané primární řasinky – mikroskopické výběžky na povrchu buněk. Přestože jsou téměř neviditelné, fungují jako důležitá komunikační centra, která buňkám umožňují vnímat okolí a reagovat na signály z organismu. Když řasinky nefungují správně, mohou se objevit poruchy zraku, obezita, postižení ledvin, vývojové vady končetin nebo poruchy reprodukce.

„Pacienti se stejnou diagnózou často vykazují velmi rozdílné příznaky. Chtěli jsme pochopit, jak konkrétní genetické změny ovlivňují fungování buněk a proč vedou k odlišné závažnosti onemocnění,“ říká Martina Huranová, vedoucí Laboratoře genetiky a patologie řasinek Ústavu molekulární genetiky AV ČR a korespondenční autorka studie.

Buněčný dopravní systém pod drobnohledem

Vědci se zaměřili na gen BBS1, který je nejčastěji mutovaným genem u pacientů s Bardetovým–Biedlovým syndromem. Tento gen kóduje součást proteinového komplexu zvaného BBSom. Ten funguje jako buněčný dopravní systém, který zajišťuje přesun důležitých molekul do řasinek a zpět.

Pokud tento systém selže, buňka ztrácí schopnost správně regulovat řadu signalizačních drah. Důsledky se pak mohou projevit v mnoha orgánech současně.

Tým analyzoval tři mutace genu BBS1, které jsou u pacientů spojeny s různě závažnými projevy onemocnění. Ukázalo se, že každá z nich poškozuje buněčný transport jiným způsobem.

Jedna mutace narušuje vznik celého transportního komplexu už v jeho nejranější fázi. Druhá umožní jeho sestavení, ale zabrání mu dostat se na místo, kde má fungovat. Třetí je ještě záludnější – komplex se vytvoří a doputuje do řasinky, ale nedokáže správně přepravovat svůj náklad.

„Zjistili jsme, že mutace nelze posuzovat pouze podle toho, zda je gen poškozený. Důležité je také to, jaký konkrétní krok v buněčném procesu narušují. Právě to může určovat závažnost klinických příznaků,“ vysvětluje Martina Huranová.

Proč některé mutace způsobují mírnější formu nemoci

Výsledky ukázaly, že ne všechny mutace mají stejný dopad. Některé vedou k téměř úplnému selhání transportního systému v řasinkách, zatímco jiné ovlivňují pouze jednu jeho specifickou funkci.

To může vysvětlovat, proč se u některých pacientů rozvine plně vyjádřený Bardetův–Biedlův syndrom, zatímco u jiných se projeví pouze jednotlivé symptomy, například porucha zraku.

Nově popsané mechanismy zároveň umožňují rozdělit mutace genu BBS1 do funkčních skupin podle toho, jak přesně poškozují činnost buněčného transportního systému. Takové rozdělení může v budoucnu pomoci lékařům lépe odhadovat průběh onemocnění a přesněji interpretovat genetické nálezy pacientů.

Krok směrem k přesnější genetické medicíně

Studie přináší detailní pohled na fungování primárních řasinek a ukazuje, že za podobně vypadající genetickou diagnózou mohou stát odlišné molekulární příčiny.

„Porozumění mechanismům jednotlivých mutací je důležité nejen pro základní výzkum, ale také pro budoucí vývoj cílených terapeutických přístupů. Pokud víme, který krok buněčného procesu je poškozen, můžeme lépe hledat způsoby, jak jej obnovit,“ dodává Martina Huranová.

Výsledky práce tak představují další krok k personalizované medicíně, v níž nebude rozhodující pouze název diagnózy, ale také přesný molekulární mechanismus, který onemocnění způsobuje.

Tento výzkum byl publikován v prestižním mezinárodním časopise Cell Communication and Signaling, který patří mezi časopisy nejvyššího kvartilu (Q1) v oboru buněčné biologie.

Přečtěte si také

• Čeští vědci objasnili nový mechanismus vzácného neurovývojového onemocnění
• Studie v Nature přináší přelomové poznatky o opravě genetických chorob u embryí
• Genomika může pomoci lépe chránit motýly i další hmyz
• Jak může vypadat Česko v roce 2100?
• Lék na dozrání plic plodu může ovlivnit i jeho vnitřní hodiny
• Do Akademie věd míří tři ERC granty pro mladé badatelské talenty
• Vědci poprvé zachytili osud mizících chromozomů v buňkách rostlinného embrya
• Pomalý růst pomáhá rostlinám přežít. Strategie od Arktidy po polopouště
• Školy pro nadané, či vybrané? Mezinárodní srovnání
• Sýčkům se letos nedařilo. Vyvedli o třetinu méně mláďat než loni