Pravá, či levá? Na orientaci záleží – při vývoji léků i v průmyslu

V chemii je stále co objevovat. U nových molekul je ale nutné hlídat jednu nenápadnou vlastnost, zejména při jejich použití v medicíně – chiralitu. Může totiž rozhodovat o životě a smrti. Jak světovou vědeckou obec proškolila conterganová aféra a proč je potřeba vstoupit občas i na tenký led? Kde není risk, není ani úspěch, říká v A / Magazínu Ivo Starý z Ústavu organické chemie a biochemie Akademie věd ČR.

Asi vás nepřekvapí, když si tipneme, že boty, které si ráno nazujete, jsou stejné. Kdyby byly rozdílně veliké, jedna by vám padala, nebo vás naopak tlačila. Kdyby měly jiný tvar, neseděly by vám. Kdyby měly jinou barvu nebo jedna byla z pravé kůže a druhá plátěnka, šlo by hned poznat, že jste si obuli nesprávnou botu z jiného páru. Jsou si prostě podobné jako vejce vejci. Úplně stejné ale zase nejsou. Kdybyste si z obchodu přinesli v krabici dvě levé boty, jistě byste si toho nejpozději při prvním nazouvání všimli. Ať byste jednu otáčeli, jak byste chtěli, na pravé noze by prostě neseděla. Jedna je zrcadlovým obrazem té druhé, stejně jako vaše nohy.

Ne všechny objekty v zrcadle vypadají jinak, třeba míč, kostka nebo lžíce. Je to celkem jednoduchá otázka geometrie – zkrátka oproti botám mají rovinu nebo střed symetrie. Pokud ji nemají, jsou takzvaně chirální a předmět se pak nedá ztotožnit se svým zrcadlovým obrazem. Důležitou roli tato vlastnost hraje zejména v chemii a biochemii.

Jako chirální se označuje takový objekt, který není totožný se svým zrcadlovým obrazem, nemá střed ani rovinu symetrie.

Točí se, točí…
Dobrým příkladem je model dvoušroubovice DNA. V živých organismech je typicky pravotočivá. Jinými slovy, její zrcadlový protějšek by se vinul na opačnou stranu – byl by levotočivý. Ale především, nefungoval by! Příroda zkrátka preferuje „pravou“ nositelku genetické informace.

DNA v tom není sama, chirální jsou i aminokyseliny: všechny bílkoviny v lidském těle se skládají až na výjimky z „L“ formy aminokyselin. Také cukry neboli sacharidy jsou chirální. Ty se naopak vyskytují v „D“ formě, přičemž jejich zrcadlová „L“ forma je v biochemických procesech živých organismů k nepoužití.

Proč jsou preferovány jen určité „zrcadlové“ formy biomolekul? „Nevíme. Existuje mnoho teorií o původu takzvané homochirality na Zemi, respektive dominanci L-aminokyselin a D-cukrů, ale ucelený řetězec důkazů podpořený experimenty zatím neexistuje,“ říká Ivo Starý z Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR, „pravděpodobnostní modely naznačují, že jde vlastně o náhodu, a naopak deterministické teorie zase říkají, že to jinak ani být nemohlo nebo že to tak někdo zařídil.“ Čas od času se podle něho objeví nové hypotézy, ale je otázkou, jestli se tahle hádanka vůbec někdy uspokojivě vyřeší.

Jen tak na okraj: ve skutečnosti existuje i levotočivá dvoušroubovice DNA, konkrétně Z-DNA, jejíž biologický význam je ovšem jiný než přenos genetické informace, který zajišťuje vždy pravotočivá B-DNA. Dokonce v přírodě existují jedy, které účinkují právě tak, že u oběti změní prostorové uspořádání její DNA z jedné formy na druhou, a tím genetickou informaci zablokují.

Ivo Starý z Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR (CC)

V makrosvětě bychom k chiralitě našli analogii – točitá schodiště. Že na směru jejich vinutí záleží, si uvědomovali stavitelé hradů a ve středověku budovali schodiště zpravidla jako levotočivá, aby stoupající útočníci, držící meč většinou v pravé ruce u středového sloupu, byli v nevýhodě oproti obráncům, kteří pro svou zbraň měli větší volnost pohybu.

Pravou zkrátka nelze zaměnit za levou a někdy to v životě, ale i v chemii hraje důležitou roli. „Vzpomínám, jak jsem jako student na gymnáziu měl letní brigádu ve skladu stavebního materiálu. Dostal jsem za úkol naložit pravé dveře, a když byla půlka kamionu zaplněná, přišel šéf a vynadal mi, že jsem to spletl a naložil levé dveře. Tak jsem je musel zase vytahat. Záleží přece na tom, na kterou stranu se dveře otevírají! Od té doby si pamatuji, že chiralita je všude,“ usmívá se Ivo Starý.

Mezi životem a smrtí
Pojem chiralita je odvozený od řeckého slova ruka (cheir). Příklad s nohama z úvodu článku platí i pro horní končetiny: ruce jednoho člověka v podstatě vypadají identicky, jsou stejně velké či mají stejný odstín kůže… Přesto stejné nejsou – většina lidí umí některé činnosti vykonávat jen jednou rukou, třeba psát.

Velmi podobné je to i s molekulami. Takový vitamin C neboli kyselina L-askorbová je účinný jen ve své jedné formě, zrcadlově obrácená molekula označovaná písmenem D má velice malý benefit pro organismus. U aminokyselin zase může nahrazení formy D za L vytvořit z neškodného proteinu smrtelný jed, což se děje u některých toxinů pralesních žab.

Pro společnost je asi nejdůležitější studovat projevy chirálních látek ve farmacii. Existuje řada chemických sloučenin, jejichž zrcadlové formy se v organismu chovají rozdílně. Funguje to tak třeba u běžného léku omeprazol, používaného při prevenci žaludečních vředů, refluxní choroby jícnu, pálení žáhy a dalších trávicích potíží. Jedna jeho forma je asi desetkrát méně účinná než druhá. Lék se používá jako takzvaný racemát – to znamená, že obsahuje obě formy ve stejném poměru, protože výroba takové chemické sloučeniny je obvykle nejlevnější. Ale o tom později.

Pokud má jedna z forem pouze slabší účinek, ještě to jde. Horší je, když následuje odezva zcela odlišná, nebo dokonce nebezpečná. A aby toho nebylo málo: čím větší je molekula, tím více může mít jednotek, které jsou chirální. Představme si to v analogii s botami coby řetězu několika polobotek svázaných tkaničkami. Dejme tomu, že na něj použijeme jen tři různé boty. Výsledná podoba řetězu závisí na tom, kterou (levou, nebo pravou) z každého ze tří párů na každé ze tří míst vybereme. Pak takové formy nebudou existovat dvě – jedna a druhá jako její zrcadlový obraz –, ale bude jich hned osm a nazývají se stereoizomery.

To je příklad chirálního dextrometorfanu (pravotočivé látky se třemi asymetrickými centry), který má antitusický účinek. Jeho zrcadlový dvojník levometorfan ale nepůsobí proti kašli, nýbrž je to silné opioidní analgetikum. Dextrometorfan se používá již více než čtyřicet let v řadě volně prodejných přípravků proti kašli, jako jsou Robitussin či Rhinotussal. V tomto případě se samozřejmě racemát, tedy směs obou zrcadlových forem, použít nemůže a musí se správná forma oddělit od nesprávné.

Zrůdné důsledky
Novorozenci bez nohou, rukou, uší, s deformovanými stehenními kostmi nebo naopak s přebývajícími články prstů. Odhaduje se, že 10 až 17 tisíc dětí se na přelomu padesátých a šedesátých let 20. století narodilo s různými postiženími kvůli léku s obchodním názvem Contergan. Že je teratogenní, a způsobuje tedy vrozené vady, se nevědělo, protože tehdy ještě testy léků před uvedením na trh nebyly tak přísné jako dnes. Použitá látka byla chirální – jedna forma má sedativní účinek, druhá může mít devastující efekt na plod, pokud je podáván těhotným ženám. Jako lék se používal racemát, směs obou forem v poměru 50 : 50, protože se nevědělo o jejich rozdílném působení.

Contergan před jeho stažením z trhu běžně užívaly těhotné ženy jako lék na úzkost, při potížích se spánkem a ranních nevolnostech.

Nicméně pozdější výzkumy prokázaly, že separace „správné“ formy by bohužel nepomohla. Contergan se totiž v těle přeměňuje z jedné formy na druhou, takže by organismus beztak prospěšnou látku transformoval na teratogenní.

„Conterganová aféra ukázala, že pokud je molekula chirální, v medicínském výzkumu je zkrátka absolutně nezbytné zkoumat efekt každé formy zvlášť,“ dodává badatel. Jednotlivé chirální formy, takzvané enantiomery, se dnes musejí povinně testovat odděleně nejen kvůli případným vedlejším účinkům, ale je to vhodné i z dalších praktických důvodů. Pokud je léčivá jen jedna forma, lze snížit dávku preparátu na polovinu, zmenšit tak metabolickou zátěž organismu a zrychlit nástup účinku.

Problém je, že většinou je nejlevnější a nejjednodušší připravit již zmíněný racemát – se stejným zastoupením obou zrcadlových forem – a jednu od druhé pak v případě potřeby oddělit. To se například dělá pomocí speciálních chromatografických systémů a je to poměrně drahé. „Příroda to tak dělat nemusí, umí rovnou vyrábět jen jednu z forem,“ připomíná Ivo Starý. A proto se jeho tým věnuje také výzkumu asymetrické katalýzy, tedy procesům, které umožňují při přípravě chirálních látek získávat ideálně jen jednu potřebnou formu, aby následné oddělování zrcadlových forem nebylo potřeba.

Obraz na 100 %
Jakkoli je medicína fascinující téma a veřejnost většinou extrémně zajímá, existuje jedna věc, co lidi přitahuje ještě více. Mobilní telefony. Jak souvisí s chemickým výzkumem?

Všechny „zrcadlové“ molekuly stáčejí rovinu lineárně polarizovaného světla. Koneckonců právě tak došlo k objevu chirality molekul. Louis Pasteur ji v roce 1842 pozoroval u soli kyseliny vinné. Běžné záření kmitá ve všech směrech, lineárně polarizované světlo pouze v daném směru polarizace. Chirální molekuly umějí takový směr pootočit. Právě spojitost mezi chiralitou a polarizovaným zářením dává tušit, že by těchto vlastností šlo využít na poli emitování chirálního světla.

Chiralita hraje v technologii displejů (zejména u chytrých telefonů) naprosto klíčovou roli.

Běžné OLED displeje, jako jsou třeba v chytrých mobilních telefonech, spotřebovávají obvykle 50 až 70 procent kapacity baterie. Obsahují polarizační filtry, jinak by na nich kvůli odleskům nebylo mnoho vidět. Nepolarizované světlo, které primárně vyzařují elektroluminiscentní OLED diody, prochází na cestě ven z displeje přes uvedené filtry, jež významnou část tohoto světla pohlcují. To se následně přemění na teplo. Jinými slovy, pokud by organické molekuly v OLED displeji uměly emitovat rovnou kruhově polarizované světlo, které je chirální, šlo by zařídit, aby procházelo ven téměř všechno. V důsledku bychom ušetřili významnou část energie baterie.

„Vědci si relativně nedávno všimli, že by šlo takto využít ‚zářivé‘ chirální molekuly či materiály, po nichž v poslední době vzniká v rámci výzkumu velká poptávka,“ podotýká Ivo Starý, „jestli dojde k jejich praktické aplikaci v displejích za pět či deset let, těžko říct. Ale dojde k tomu.“

V podstatě se musejí vyvíjet nové chirální organické molekuly a materiály schopné efektivně emitovat kruhově polarizované světlo. Nestačí ty, které už známe desítky let. „Chtěli bychom zkusit takové sloučeniny syntetizovat a konkurenci nejlépe předběhnout,“ nešetří ambicemi český vědec. Šance určitě je, zkušenosti tým má. Určitě není třeba se obávat, že by světová konkurence stihla prozkoumat všechny molekuly dříve. Organické sloučeniny jsou tak složité a možností kombinací atomů je matematicky vzato tolik, že na „sestavení“ a vyzkoušení všech možných organických molekul není na Zemi dost materiálu. Ba dokonce ani v celém vesmíru!

Nejistá sezóna
Najít látku, která posune vývoj displejů o úroveň výš, tedy bude sakra těžké. Pomoci k tomu může Akademická prémie – štědrá podpora výzkumu, jež poskytuje nejlepším týmům Akademie věd až pět milionů korun ročně po dobu šesti let. Navíc, oproti jiným finančním „injekcím“, s minimem byrokracie.

„Běžný tříletý grant třeba od Grantové agentury není úplně vhodný pro řešení riskantních projektů, tedy není u něj radno pustit se do něčeho, co může selhat. Ale i ve vědě platí: high risk – high gain,“ vysvětluje Ivo Starý, proč je potřeba vstoupit občas i na tenký led. „Akademická prémie dává prostor odvážným nápadům.“

Tím se otevírá cesta k souběžné práci v několika oblastech najednou. Chirální molekuly pro OLED displeje, ačkoli jsou možná nejjednodušší na pochopení, nejsou zdaleka jedinou. Dalším prostorem pro bádání je zmíněná asymetrická katalýza, tedy snaha o hledání procesů, jak připravovat kýženou formu chirální látky přímo bez nutnosti separace racemické směsi.

„Chybějí designová pravidla, abychom předem věděli, jak by molekula měla vypadat z hlediska architektury, pokud cílíme na nějakou vlastnost,“ vypočítává Ivo Starý. Jeho skupina se chce zabývat i chirálními fluorescenčními značkami. Ty nechirální se běžně používají v biologii či medicíně. V Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR by chtěli zjistit, jaké výhody by zatím neprozkoumané použití chirálních molekul emitujících kruhově polarizované světlo přineslo.

Ambiciózním cílem je i požádat v dohledné době o nejprestižnější evropský grant – ERC. Tam jsou zatím čeští vědci úspěšní jen málo, byť se situace v poslední době zlepšuje. „Přitom si myslím, že v České republice se dělá skvělá věda. Máme řadu pracovišť, která jsou naprosto srovnatelná s těmi nejlepšími na světě,“ uzavírá Ivo Starý optimisticky.

Článek vyšel pod názvem Dvě boty a delší výdrž mobilů v A / Magazínu 4/2025:

4/2025 (verze k listování)
4/2025 (verze ke stažení)

Čtvrtletník A / Magazín vydává Akademie věd ČR. Výtisky zasíláme zdarma všem zájemcům. Kontaktovat nás můžete na adrese predplatne@ssc.cas.cz.

Text: Viktor Černoch, Divize vnějších vztahů SSČ AV ČR
Foto: Jana Plavec, Divize vnějších vztahů SSČ AV ČR; Shutterstock; WikiMedia

 Text a fotografie označené CC jsou uvolněny pod svobodnou licencí Creative Commons. 

Přečtěte si také

• Chci zjistit, jestli se život může vyvíjet i mimo Zemi, říká astrobioložka
• Souboj světla a antibiotik. Dokážeme vyčistit vodu od škodlivých látek?
• Převratná technologie: biosenzor odhalí zánět kloubního implantátu
• Lék na rakovinu? Boj s krizí klimatu? Ptejte se datových vědců
• S Tomášem Etrychem o polymerech, které umí chirurgům zobrazit zhoubný nádor
• V nanosvětě je zlato modré i rudé, říká Vladimíra Petráková
• Tajemství termitů: dlouhověkost a po miliony let fungující řád
• Plasty by se mohly vyrábět z oxidu uhličitého získaného z atmosféry, říká chemik
• Čeští vědci spolupracují na vývoji ekologických a levných solárních článků
• Nebezpečné látky obsažené v náplních elektronických cigaret poškozují plíce