Jak se čtou krystaly? Jejich znalost je pro materiálovou vědu zásadní

Při výrobě léčiv a vývoji nových materiálů je nezbytné znát jejich vnitřní strukturu. K tomu pomáhají nejnovější krystalografické metody – i ty ale narážejí na limity. Jak lze proniknout do nitra krystalů a proč je tak důležité porozumět jejich nedokonalostem? Na téma jsme se podívali v A / Magazínu s Lukášem Palatinusem z Fyzikálního ústavu Akademie věd ČR.

Spolknutá tabletka míří do zažívacího traktu a postupně se rozpouští. Léčivé molekuly překonávají střevní membránu a vstupují do krevního oběhu, který je odvádí k cílovým receptorům. Cestou se některé poztrácejí a rozloží, zafungují jen ty, jež se úspěšně navážou tam, kde mají. Nakolik se jim to povede, závisí mimo jiné na jejich krystalové struktuře.

V závislosti na podmínkách může stavební jednotka léčivé látky (molekula) vykrystalovat v různé podobě (polymorfu). Chemicky jde o tutéž molekulu, ale jinak „poskládanou“. Je to podobné, jako když stavíme zeď z cihel jedné velikosti a tvaru, ale do různého vzoru. Výsledná stavba pak ovlivňuje, nakolik se lék rozpustí a jak je účinný.

Z minulosti jsou známy případy, kdy se vyráběný přípravek ve fázi krystalizace proměnil v jiný polymorf a nadělal paseku. V devadesátých letech 20. století se to týkalo ritonaviru, léku, který měl ulevovat pacientům s AIDS. Po dvou letech bezproblémové výroby se stal v podstatě nepoužitelným, protože kvůli pozměněné krystalové struktuře se hůře rozpouštěl a přestal působit. Farmaceutická firma ho musela stáhnout z trhu a připsala si ekonomické ztráty ve výši stovek milionů dolarů.

Síran měďnatý ve vodném roztoku krystalizuje do modrých trojklonných krystalů a je znám jako modrá skalice.

Riziko vzniku polymorfů hrozí i u některých antibiotik a dalších preparátů. Proces krystalizace léčiv je proto nutné pečlivě kontrolovat. K tomu slouží pokročilé krystalografické metody, které se v posledních dvou dekádách dramaticky rozvíjejí. Přesto stále narážejí na limity. Ty se dříve týkaly především velikosti krystalů, dnes vědce trápí zejména krystaly nedokonalé a různě porušené.

Nikdo není dokonalý
Krystal je chemicky stejnorodý objekt, ve kterém jsou atomy a molekuly uspořádány do pravidelné struktury. Při krystalizaci se stavební kameny krystalové struktury samovolně skládají tak, aby měl celý systém co nejnižší energii. Stejný princip platí pro led vznikající z vody i pro léky nebo nové materiály.

Když lidé chtějí napodobit přírodu a vytvořit léčivo, nechávají růst krystaly vyvíjené látky v kapalném roztoku. „Atomy, ionty a molekuly poletují v tekutině sem a tam a reagují na pohyb částic vody. Připomíná to tanec. Jednotlivé částice na sebe postupně nasedají a vytvářejí krystal,“ uvádí Lukáš Palatinus z Fyzikálního ústavu AV ČR, jeden z největších odborníků v oboru krystalografie na světě.

Lukáš Palatinus z Fyzikálního ústavu AV ČR (CC)

„Považuju za zázrak, že je řada krystalů perfektních. K narušení totiž může dojít velmi snadno. Dokonce i ty nejkvalitnější krystaly křemíku, jež se používají na procesory, nelze vytvořit zcela bez poruch,“ upozorňuje vědec a dodává, že nedokonalé bývají právě látky z oblasti organické chemie, tedy i léky.

Podívat se dovnitř
Celý problém komplikuje fakt, že jde o svět neskutečně malinký. Tak mrňavý, že ho nemůžeme vidět očima ani obyčejným světelným mikroskopem. Velikost atomu je pouhá desetina nanometru (jeden angstrom), zatímco světlo, s nímž pracují světelné mikroskopy, má vlnovou délku 400 až 700 nanometrů.

K určování krystalové struktury atomů a molekul z velmi malých krystalů – často o velikosti jen několika desítek nanometrů – je třeba sáhnout po transmisním elektronovém mikroskopu, který místo světla vysílá ke vzorku svazek elektronů. Ty mají totiž mnohem kratší vlnovou délku, a umožňují tak rozlišit jednotlivé atomy. Háček je v tom, že ani z elektronového mikroskopu nevypadne hotový obrázek krásné krystalové mřížky. K její výsledné podobě je nutné se „dopočítat“.

„My krystalografové říkáme, že atomy vidíme, ale ve skutečnosti vypočítáváme, kde v té struktuře jsou. Vztah mezi ní a daty, která naměříme, je natolik pevně daný, že o správnosti určené krystalové struktury obvykle není pochyb,“ objasňuje Lukáš Palatinus.

Transmisní elektronový mikroskop Tecnai G2 20 je určen ke studiu struktury materiálů a je schopen vytvářet obraz s velmi vysokým rozlišením. (CC)

Teplotu také nevidíme, přitom ji můžeme změřit. Slouží k tomu přístroj – teploměr – využívající určité fyzikální vlastnosti, jež na teplotě závisejí. Podobný princip badatel zmiňuje i u krystalů: „Víme, že rozložení jejich atomů vede k efektům, které můžeme změřit. Z nich se potom zpětně dobereme k závěru, jaké atomy to jsou a kde se nacházejí.“

Výpočetní rébusy
V krystalografických laboratořích tak v současné době vládne především matematika. A platí, že hledání algoritmů potřebných pro určení nepravidelných, nedokonalých a porušených krystalů je nesmírně náročné, ne-li nemožné. Velmi složitý byl už první krok, který tomuto úkolu předcházel, čímž bylo připravit software pro pravidelné a dokonalé nanokrystaly.

To se Lukáši Palatinusovi a jeho týmu povedlo zhruba před deseti lety a dnes jsou v této oblasti světovou špičkou. V roce 2017 se jejich téma – přímé určení pozic atomů vodíku v nanokrystalech pomocí elektronové difrakce – dokonce dostalo na titulní stranu časopisu Science.

„Skutečně se nám podařilo vyřešit hodně problémů. Jenže tady platí pomyslné Paretovo pravidlo. Osmdesát procent jsme úspěšně rozlouskli a do konce zbývá jen kousek. Ten je ale extrémně těžký. Může se stát, že zbývajících dvacet procent práce nás bude stát osmdesát procent času a úsilí,“ dodává vědec.

Ke zjišťování struktury větších krystalů se používá rentgenový monokrystalový difraktometr (detail na snímku). (CC)

Na mysli má krystaly s poruchami. Jsou dvojího typu. První vzniká, když se perfektní struktura celá ohne (třeba vlivem drcení na prášek). V takovém případě se její vnitřní pravidelnost manipulací nezmění a molekuly v mřížce stále sedí jedna vedle druhé jako doposud, ve velkém měřítku je ale krystal zdeformovaný. Druhý typ nedokonalosti je zákeřnější. Dochází při něm totiž ke změně v samotné krystalové struktuře – včlení se do ní molekula, která tam nepatří, nebo z ní naopak nějaká molekula či její část vypadne.

„Jsou to fundamentálně odlišné světy. Výpočet toho, co udělají elektrony v mikroskopu, když procházejí jedním, nebo druhým typem poruchy krystalu, je zcela jiný a v druhém případě mnohem komplikovanější,“ vysvětluje Lukáš Palatinus.

Aby vědci našli řešení, kombinují počítačové simulace rozptylu elektronů na různě vadných krystalech a statisticky odhadují efekt poruch. Jinak řečeno – je třeba najít logiku v nelogické nedokonalosti a navrhnout funkční výpočetní metodu, kterou by se dala s dobrou přesností určit struktura i z miniaturního krystalu s velkým množstvím defektů.

Vedle farmaceutických a obecně organických látek se porušené krystaly objevují i v jiných oblastech, třeba v chemickém průmyslu nebo stavebnictví. Zajímavou výzvou pro odborníky je například zeolit – porézní minerál, který funguje trochu jako houba nebo síto a využívá se ke katalýze reakcí. S kolegou z německé Jeny pak Lukáš Palatinus pracuje na analýze nových materiálů, jež by mohly posloužit k výrobě ekologičtějšího bezvápenného cementu.

Za pomoci strojového učení
Prohloubení krystalografického výzkumu podpořila loni Akademie věd ČR prestižní Akademickou prémií, která umožní pokračovat v projektu dalších šest let. Je rozdělen do tří etap. Hledání receptu, jak porozumět nedokonalým krystalům, je cílem první a klíčové etapy, protože vědce trápí už mnoho let.

Zároveň se ale chtějí podívat i do dalších oblastí, se kterými by jim mohly pomoct nové technologie a metody, jež dříve nebyly k dispozici. Jedním ze zajímavých témat je takzvaný fázový problém. Když elektrony procházejí ke vzorku, projevují se ne jako částice, ale jako vlny. A ty mají amplitudu a fázi, přičemž amplituda označuje výšku vlny a fáze polohu, kde se vlna v určitý moment nachází. Experiment zaznamenávající rozptýlené elektrony ovšem zachycuje pouze amplitudu, fázi už ne, a vědci tak dostávají jen část potřebné informace.

„Fáze se v podstatě nedá změřit, detektor ji nezachytí a ona se ztrácí. Abychom se k ní dostali, potřebujeme použít opravdu hodně chytrou matematiku. Na první pohled to zní jako nesplnitelný úkol. Jak zrekonstruovat něco, co je ztracené?“ táže se řečnicky Lukáš Palatinus. Přesto to jde a řešení fázového problému je hned několik, ale všechna mají svá omezení.

Zajímavou možností, jak tato omezení obejít, je využít schopnosti strojového učení a neuronových sítí. Existuje k tomu už pionýrská vědecká práce: vědci z univerzity v Kodani vygenerovali na čtyřicet milionů krystalových struktur, připravili k nim výpočty a naučili hlubokou neuronovou síť rozpoznávat skryté vzorce v datech.

„Dokonce i ty nejkvalitnější krystaly křemíku, jež se používají na procesory, nelze vytvořit zcela bez poruch,“ říká vědec. (CC)

Lukáš Palatinus se chce zahraničním výzkumem inspirovat a pokusit se o něco obdobného i u nás. „Jsem přesvědčen, že metodami strojového učení je možné posunout limity našeho poznání a řešit i takové struktury, pro které v tuto chvíli nemáme klíč,“ říká. Týkat by se to mohlo složitých látek s krystaly velmi nízké kvality, což v budoucnu usnadní vývoj nových materiálů i léků nové generace.

Plány a sny
Další zajímavou metodou je ptychografie. To už se ale dostáváme ke třetí etapě projektu podpořeného Akademickou prémií, která je zatím spíše v konturách vzdálenějších plánů. Ptychografie je relativně nová metoda s velkým potenciálem pro výzkum materiálů na té nejjemnější atomové úrovni.

Její výhodou je, že umí obejít výše zmíněný fázový problém. Pracuje totiž na jiném principu než klasická difrakce (základní krystalografická metoda). Ptychografie skládá obraz z mnoha překrývajících se difrakčních měření. Vzorek se oskenuje malým svazkem elektronů a v každém bodě se změří rozptyl. Jednotlivé osvícené oblasti se mírně překrývají, díky čemuž lze dopočítat ostrý obraz objektu s atomovým rozlišením.

Aktuální světový rekord v rozlišení snímku z elektronového mikroskopu drží právě obraz získaný prostřednictvím elektronové ptychografie. Týmu z americké univerzity v Cornwallu se podařilo dosáhnout hodnoty kolem 0,39 angstromu, což je méně než průměr atomu.

Jenže tu jsou i nevýhody – především je potřeba mít k dispozici špičkový elektronový mikroskop a další potřebné vybavení. Přáním Lukáše Palatinuse je získat takový výkonný přístroj do Prahy, jde však o velmi nákladnou investici. Do doby, než se to podaří, bude třeba využít mezinárodní spolupráci a experimentovat na zařízeních jiných pracovišť.

Každopádně v ptychografii a příbuzné ptychotomografii se skrývá velký potenciál do budoucna. Díky nim by snad mohlo být jednou možné rekonstruovat rozložení atomů v trojrozměrných neperiodických objektech, což dnes nejde.

Umění číst
Lukáš Palatinus o svém oboru mluví s nadšením, a ač jde o nadmíru složitá témata, snaží se je trpělivě vysvětlovat každému, kdo projeví zájem. Když se ho někdo na jeho profesi zeptá jen tak mezi řečí, většinou odpovídá, že se zabývá fyzikou pevných látek, s čímž se řada lidí spokojí a po detailech se nepídí. Těm, kteří chtějí jít do hloubky, zkouší vědec krystalografii nastínit. Někdo se chytne výrazu krystal, pod nímž si představí něco konkrétního. Dál se řeč stočí na minerály, jindy se dá pokračovat i povídáním o vztazích mezi atomární strukturou materiálu a jeho vlastnostmi.

„Jeho chování – jestli je tvrdý, měkký, vodivý, nevodivý, rozpustný, nebo nerozpustný – je ovlivněno právě krystalovou strukturou,“ vysvětluje Lukáš Palatinus a nachází jednoduchou paralelu: „Pro materiálovou vědu je její znalost a schopnost ji zjistit naprosto zásadní. Je to podobné jako umět číst. Pokud mám knihu a neznám písmenka nebo jazyk, je mi všechno, co je v ní zapsáno, k ničemu.“

Článek vyšel pod názvem Jak přelstít nedokonalost v A / Magazínu 2/2026.

2/2026 (verze k listování)
2/2026 (verze ke stažení)

A / Magazín vydává Akademie věd ČR. Chcete každé jeho vydání dostat přímo do schránky? Napište si o předplatné zdarma na adresu predplatne@ssc.cas.cz.

Text: Leona Matušková, Divize vnějších vztahů SSČ AV ČR
Foto: Jana Plavec, Divize vnějších vztahů SSČ AV ČR; Shutterstock

 Text a fotografie označené CC jsou uvolněny pod svobodnou licencí Creative Commons.

Přečtěte si také

• Alchymie kvantové budoucnosti. Jak propojit tři odlišné světy?
• V éře AI se falešná fotka pozná jen těžko, říká expertka na obrazové informace
• Mají lidé důvěru v roboty? Svěřili by jim péči o děti či dávkování léků?
• Když auta létají a kulky zatáčejí aneb Fyzikální chyby ve filmech
• Míří k Zemi asteroid? Riziko je malé, ale hlídáme to, říká astronom
• Světelný paprsek jako kovář, který prodlužuje životnost součástek
• Podpora obnovitelných zdrojů je investicí do bezpečnosti, tvrdí evropští vědci
• Nový rekord nepolapitelného neutrina: váží milionkrát méně než elektron
• Žádné dítě není k zahození, říká mladý vědec se zkušenostmi z „Autistánu“
• Světlo jako pomocník při výrobě povrchů inspirovaných přírodou