Uvězněni v trpasličím těle. Podaří se genetickou poruchu vzrůstu vymýtit?

Lidé s achondroplazií se vyskytovali ve starém Egyptě i na dvorech evropských králů. Teprve dnes vědci rozkrývají příčiny nemoci. Jejich cílem je poslat anomálii definitivně do učebnic historie. Jak jsou v tom úspěšní, jsme probírali s buněčným biologem Pavlem Krejčím z Ústavu živočišné fyziologie a genetiky Akademie věd ČR v aktuálním čísle A / Magazínu.

Vlastnil tisíce kusů dobytka, dvacet paláců a oplýval náboženskými tituly. Jmenoval se Seneb a byl vrcholným úředníkem ve starověkém Egyptě ve třetím tisíciletí před naším letopočtem. Měl krásnou manželku a tři zdravé děti. Přesto se potýkal s problémy. Od ostatních ho totiž lišil velmi netradiční vzrůst. Trup měl sice normální, jenže hlavu trochu větší a ruce i nohy krátké jako trpaslík. Seneb je historicky první známou osobností s poruchou růstového genu, která vede k takzvané achondroplazii.

Dnes žije na celém světě s touto vzácnou diagnózou odhadem 350 tisíc lidí, v České republice je jich do stovky. Jedná se o genetickou poruchu, jež vzniká ještě před narozením. Nemoc bývá dědičná, přesto se až 90 procent dětí s achondroplazií rodí na základě nové mutace rodičům, kteří tuto poruchu nemají. Riziko, že se něco ve spleti genetických písmenek poplete, roste podle některých teorií s věkem otce. Úplně jisté to ale není. Ostatně otazníků kolem této choroby zůstává stále hodně.

Hrdé a inteligentní osobnosti Achondroplazie poškozuje růst dlouhých kostí, lidé s touto vzácnou diagnózou neměří více než 130 centimetrů. Jejich intelekt ani charakterové vlastnosti to ale nijak neovlivňuje. Z historie i kultury známe mnoho příkladů úspěšných a oblíbených lidí s touto poruchou. Například ve Španělsku v 17. století působil na královském dvoře Sebastián de Morra, muž malého vzrůstu (na snímku), jehož zvěčnil malíř Diego Velázquez. Nezobrazil ho jako kuriozitu, ale jako vážnou, hrdou osobnost s přímým pohledem. Lidé trpasličího vzrůstu jsou hrdinnými postavami i v dílech J. R. R. Tolkiena a oblíbenou figurou se stal také Tyrion Lannister ve Hře o trůny, jenž si sympatie diváků získal bystrostí a vtipnými reakcemi na posměšky kvůli své výšce.

Kalifornie, mekka oboru
Od počátku devadesátých let 20. století víme s jistotou jedno: za achondroplazii může mutace v genu se zkratkou FGFR3. „K tomuto objevu došlo v roce 1994 a v prvních šesti letech se udělala hromada práce. Já jsem do oboru naplno vstoupil kolem nového milénia a popravdě jsem si myslel, že už je všechno vyzkoumané. Ukázal se opak,“ uvádí Pavel Krejčí z Ústavu živočišné fyziologie a genetiky AV ČR.

„Realita je taková, že mechanismus nemoci je zmapovaný zhruba z deseti procent a zbytek je stále velká neznámá,“ dodává vědec, který odjel v roce 2001 ze své brněnské alma mater, Masarykovy univerzity, na zkušenou do soukromé nemocnice Cedars-Sinai Medical Center v USA. Toto kalifornské pracoviště bylo tehdy špičkou ve výzkumu poruch růstu včetně achondroplazie a není náhoda, že právě zde před třiceti lety došlo k prvním přelomovým objevům.

Tamní odborníci totiž měli přístup ke vzorkům pacientů s růstovými obtížemi z celých Spojených států. Díky pečlivě uchovávanému a doplňovanému registru se jim dosud podařilo identifikovat mnoho různých poruch růstu kostry u člověka.      

Přírodní laboratoř
Jedním z hlavních podezřelých a zároveň obviněných v případu achondroplazie je tedy zmutovaný gen FGFR3. Ten hraje zásadní roli ve vývoji kostí, ale zároveň ovlivňuje děje v jiných oblastech, a jeho porušení tak může způsobit závažné potíže. Jde o jeden z často mutovaných lidských genů a některé jeho varianty stojí za vznikem onkologických onemocnění, mimo jiné rakoviny jater anebo močového měchýře.

Pavel Krejčí z Ústavu živočišné fyziologie a genetiky AV ČR (CC)

Výzkumu funkcí a defektů zákeřného genu se věnuje mnoho vědeckých týmů na světě, většina z nich se ale zaměřuje na nádorové choroby. Při nich se FGFR3 chová přesně opačně, než je tomu u achondroplazie. Zatímco u rakoviny dochází ke zrychlenému a nekontrolovanému množení buněk, u poruch růstu se jejich aktivita brzdí.

Mutace genu vede k poškození funkce stejnojmenného proteinu FGFR3. Za krkolomně vyhlížející zkratkou se skrývá anglický výraz fibroblast growth factor receptor – česky receptor fibroblastového růstového faktoru. Receptor je molekula na povrchu buňky, která zajišťuje její komunikaci. Tento konkrétní receptor je na povrchu chondrocytu – buňky zodpovědné za růst a tvorbu pojivové tkáně chrupavky.

Pokud se FGFR3 vlivem mutace genu porouchá, přenos informací se zadrhne a vývoj v těle nejde dobrým směrem. „Na poruchy vzrůstu a jmenovitě achondroplazii můžeme pohlížet jako na ideální laboratoř pro studium buněčné komunikace. Díky patologiím se vlastně dozvídáme, jak by organismus měl správně fungovat,“ míní Pavel Krejčí. 

Při výzkumu achondroplazie pracují vědci s myšími modely. Na obrázku jsou kolorované lebky – fialová značí kost, modrá chrupavku. (CC)

Pro lepší pochopení můžeme protein FGFR3 připodobnit k hlídači kostního růstu, který určuje, jak rychle nebo pomalu se můžou dělit a dozrávat růstové buňky. V normálním případě působí jen jako jemná brzda, která celý proces reguluje. Říká tělu: „Počkej, na prodlužování kostí máš ještě čas.“ Nebo: „Už můžeš, ale pojď postupně a pozvolně.“ Pokud je ale hlídač kvůli mutaci genu příliš aktivní, brzda se zasekne a nejde uvolnit. Růst dlouhých kostí se tím zpomalí nebo přeruší úplně. Přesně tohle se děje u pacientů s achondroplazií. Jejich brzdný systém je přehnaně aktivní a kosti rukou a nohou se někdy kolem čtvrtého roku věku přestávají prodlužovat.

Méně brzdy, více plynu
Pokud by se vědcům podařilo zjistit, jak přehnanou aktivitu brzdného systému efektivně ovlivnit, mohli by problém se zastaveným růstem kostí vyřešit. Vypadá to jednoduše, jenže celý komunikační systém mezi receptorem a buňkou je mnohem složitější. K předávání informací dochází prostřednictvím mezibuněčných signálů, takzvaných ligandů, v tomto případě jde o růstové faktory z rodiny FGF. Když si receptor (třeba FGFR3) vizualizujeme jako zámek, pak je ligand (FGF) klíčem, který zámek otevírá.

Tým Pavla Krejčího se teď například spolu s kolegy z Baltimorské univerzity snaží experimentálně přijít na to, jak dokáže jeden receptor rozlišit čtyři různé ligandy. Je to podobné, jako kdyby ucho poslouchalo čtyři hlasy najednou a mozek uměl pochopit, co který z nich v danou chvíli říká. 

Myší kostry vlevo znázorňují zdravá zvířata bez poruch růstu. Dvojice vpravo představuje model achondroplazie.

Nicméně některé komunikační linky už známé jsou a na stimulaci těch správných informačních kanálů je postavený Voxzogo, první schválený lék na achondroplazii, na jehož vývoji se Pavel Krejčí od začátku podílel. Léčivo vpravuje do těla uměle vytvořenou signální molekulu, která snižuje brzdnou aktivitu FGFR3, a podporuje tak prodlužování kostí. Lék se podává denně podkožní injekcí a je určený dětem s potvrzenou achondroplazií a neukončeným růstem.

Naděje do budoucna
Evropská unie schválila lék v roce 2021, používá se také ve Spojených státech. Na optimistické závěry, které by trpasličí vzrůst poslaly na smetiště medicínských dějin, je zatím ještě brzy, ale prozatímní výsledky nevypadají špatně. Podle dostupných studií děti léčené preparátem každý rok nabyly 1,5 centimetru proti pacientům, jimž se podávalo placebo.

Jenže lék je velmi drahý a jeho efekt v krátkém časovém měřítku málo patrný. Pojišťovny se proto do jeho podpory zrovna nehrnou a lékaři terapii nemůžou předepsat každému, kdo by ji potřeboval.

Nejvíce pacientů léčivo zatím užívá ve Spojených státech (asi čtvrtina dětí s achondroplazií), v České republice jde zatím o nižší desítky pacientů, na Slovensku se s jeho podáváním teprve začíná. Mezitím experti z farmaceutických firem a vědci včetně týmu Pavla Krejčí ho pracují na nové generaci léků, které by mohly fungovat ještě podstatně lépe. Chtějí najít takové možnosti terapií, které by ovlivnily vývoj dětí v nejútlejším věku, a ideálně dokonce už v prenatálním stadiu. Z běžného testování plodu se sice genetická mutace růstové poruchy nedá poznat, zkušený gynekolog ji ale může rozeznat na ultrazvuku.

„Expert na poruchy růstu ji dokáže odhalit už na začátku druhého trimestru plodu. Je ale třeba uznat, že běžný gynekolog pozná achondroplazii mnohem později,“ doplňuje Pavel Krejčí. „Z našeho odhadu vyplývá, že se s achondroplazií v praxi během života potká jeden z dvanácti českých pediatrů.“

Propojování a spolupráce
Velkou výhodou, která Pavlu Krejčímu pomáhá při výzkumu vzácných poruch růstu, je synergie pracovišť. Dlouhodobě působí v Akademii věd ČR a zároveň na Lékařské fakultě a Mezinárodním centru klinického výzkumu Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně. Díky tomu má špičkové vědecké zázemí i přímé propojení s lékaři a pacienty. Na Lékařské fakultě založil Registr achondroplazie (ReACH), který v současné době obsahuje záznamy o několika desítkách dětských pacientů z Česka a Slovenska.

Registr pomáhá výzkumníkům lépe se orientovat v praktických aspektech onemocnění a umožňuje vyhledávat dobrovolníky pro klinická testování. Pacientům a jejich rodinám pak dává příležitost poskytnout zpětnou vazbu odborníkům. Platforma přinesla i jedno docela překvapivé zjištění. Většina otců dětí s achondroplazií byla v době zplození potomka běžného věku – minimálně u českých a slovenských rodičů se tak nepotvrdila domněnka, že vyšší věk otce je rizikovým faktorem pro mutaci růstového genu.

Mechanismus nemoci je podle Pavla Krejčího zmapovaný zhruba z deseti procent. (CC)

Ví se ovšem, že gen FGFR3 nějakým způsobem ovlivňuje vývoj a funkci spermií. Také tímto směrem se tým Pavla Krejčího ve svém bádání vydává. A rozhodně není směrem posledním. Systém buněčné komunikace pomocí FGF se vyvíjel přibližně 700 milionů let, od medúz až po lidi, a je značně komplexní. Vedle kostí reguluje také většinu ostatních buněčných procesů při vývoji a růstu člověka. V tomto pohledu je pro vědce studium achondroplazie vynikající příležitostí, jak pochopit mechanismy fungování života na buněčné úrovni.

Trpaslíci v učebnicích
Vést rozsáhlé výzkumy by nebylo možné bez adekvátní finanční podpory, kterou je pro skupinu okolo Pavla Krejčího od předloňského roku Akademická prémie. „Děláme medicínu pro příští generace. Vývoj léku Voxzogo trval patnáct let. Budoucí řada léčiv bude schválena v horizontu několika let,“ míní Pavel Krejčí. Preparáty, na nichž jeho tým pracuje dnes a které achondroplazii možná úplně vyléčí, budou dostupné za deset až patnáct let. 

„To je běh na velmi dlouhou trať a věda je svým způsobem srovnatelná s vrcholovým sportem. Člověk trénuje, bojuje, jde na dřeň, snaží se zůstat na vrcholu a taky kompenzovat odcházející síly. Prémie mi dodala energii běžet další kolo.“

Vývoj léku Voxzogo trval patnáct let. Pavel Krejčí počítá s tím, že další generace léčiv se pacienti dočkají v horizontu několika let. (CC)

Nejvyšší možný grant od Akademie věd ČR představuje částku 30 milionů korun rozloženou do šesti let. Jeho výhodou je flexibilita a svoboda spočívající v redukci administrativních povinností. Pavel Krejčí nechce zdroje použít na lepší vybavení laboratoří, žádné nové přístroje nepotřebuje a nevidí v nich smysl. Skutečnou hodnotu spatřuje v lidech, v jejich nadšení, intelektu a schopnostech, proto plánuje investovat zejména do svého týmu.

S mnoha rodinami dětských pacientů s achondroplazií jak u nás, tak na Slovensku se zná osobně. Prožívá jejich příběhy a moc by si přál, aby se jim ulevilo. Zároveň si je vědom limitů současné terapie – nepoužívá se až tak dlouho a její dlouhodobé pozitivní přínosy se teprve projeví.

„Samozřejmě že cílem je poslat tuto poruchu růstu definitivně do učebnic historie, ale tak daleko zatím nejsme. Mojí hlavní ambicí je dělat každodenní obyčejnou vědeckou práci dobře. To mě stále nesmírně baví,“ říká buněčný biolog. „Jsem jako automechanik, který se těší na každé nové auto,“ dodává. A motoristický příměr nevybírá náhodou. Krom toho, že si brázděním silnic na motorce rád čistí hlavu, ho technika zajímá odjakživa – vždy spatřoval podobnosti mezi světem motorů a buněčné komunikace. Lidské buňky jsou jako mechanické systémy a není nad to, když každá šlape jako dobře namazaný stroj, k čemuž Pavel Krejčí svou prací přispívá.

Článek vyšel pod názvem Chrupavko, šlápni na plyn v A / Magazínu 1/2026:

1/2026 (verze k listování)
1/2026 (verze ke stažení)

Čtvrtletník A / Magazín vydává Akademie věd ČR. Výtisky zasíláme zdarma všem zájemcům. Kontaktovat nás můžete na adrese predplatne@ssc.cas.cz.

Text: Leona Matušková, Divize vnějších vztahů SSČ AV ČR
Foto: Pavlína Černoch Jáchimová, Divize vnějších vztahů SSČ AV ČR; WikiMedia / Museo del Prado; František Špoutil; Gustavo Rico-Llanos

 Text a fotografie označené CC jsou uvolněny pod svobodnou licencí Creative Commons. 

Přečtěte si také

• Moje komfortní zóna je v labu, říká neurovědkyně Monika Kubísková
• Reprodukční odysea aneb Jak chytit nejkvalitnější spermii
• Plísně jsou vděčné téma, nikoho nenechají chladným, říká mykolog
• Breberky mě fascinovaly odmala, říká mikrobiolog Michal Kraus
• Učíme se, vybavujeme si a zapomínáme. Co dokáže paměť a jak ji přelstít?
• Nádorové buňky jako zlodějky. Jak posílit imunitní systém, aby na ně vyzrál?
• Nová sloučenina chrání kostní buňky, může pomoci pacientům s cukrovkou
• Růst listů, kořenů, kvetení i rozmnožování aneb Za vším hledej hormon
• Řekni mi to vůní. Pachová komunikace řídí životy zvířat i lidí
• Luční kvítí klíčem k poznání evoluce. Vědci popsali DNA chromozomu Y