Vědci popsali interakci proteinů, které jsou klíčové pro stárnutí buněk

Stres spouští v těle celou kaskádu dění. Na buněčné úrovni na něj reaguje také tzv. transkripční faktor p53, který brání tomu, aby se vlivem stresu staly z normálních buněk buňky nádorové. Významnou roli hraje i další transkripční faktor FOXO4. Za stresových podmínek pak tyto proteiny interagují a společně zvyšují produkci proteinu p21, čímž způsobují přechod buněk do tzv. senescentního neboli stárnoucího stavu. Hromadění takových buněk přispívá ke stárnutí organismu. V práci publikované v časopise Protein Science vědecké týmy Veroniky Obšilové z Fyziologického ústavu AV ČR (FGÚ AV ČR) a Tomáše Obšila (Přírodovědecká fakulta UK a FGÚ AV ČR) charakterizovali vzájemné interakce proteinů p53 a FOXO4 na molekulární úrovni. Nové poznatky o struktuře tohoto proteinového komplexu pomohou při vývoji léčiv zaměřených na stárnoucí buňky.

V této strukturní studii vědci podrobně charakterizovali vzájemné interakce proteinů v komplexu FOXO4:p53. Oba samostatně pomáhají organismu, aby se vyrovnal s buněčným stresem, zároveň ale v takových podmínkách interagují a zvyšují produkci jiného proteinu – p21. Ten spouští proces stárnutí buňky (senescenci).

„V tomto stavu se už buňka dále nedělí a produkuje prozánětlivé faktory. Se vzrůstajícím věkem organismu stoupá počet buněk v senescentním stavu, což ho zatěžuje a přispívá ke vzniku různých chorob a celkového zhoršení stavu tkání a i organismu,“ vysvětluje Veronika Obšilová z Fyziologického ústavu AV ČR. „Pokud dojde k narušení interakce p53 a FOXO4, například vhodným inhibitorem, senescentní buňka zahyne a uvolněné místo může využít jiná buňka, která se stále může dělit. Takže pokud snížíme počet buněk v senescentním stavu, dojde k celkovému zlepšení stavu organismu.“

Molekulární mechanismus zvyšování transkripce p21 je však stále nejasný. V článku publikovaném v časopise Protein Science vědci z Fyziologického ústavu AV ČR, Ústavu organické chemie AV ČR a Přírodovědecké fakulty Karlovy univerzity charakterizují vzájemné interakce proteinů p53 a FOXO4 na molekulární úrovni pomocí integrovaného přístupu zahrnujícího nukleární magnetickou rezonanci, analytickou ultracentrifugaci a chemické zesítění spojené s hmotnostní spektrometrií. Takto detailní charakterizace dosud chyběla.

Díky studiu jednotlivých domén (viz obrázek) obou transkripčních faktorů zjistili, co je zásadní pro stabilitu komplexu FOXO4:p53.

Nové poznatky pomůžou pochopit propletené funkce obou proteinů v udržení vnitřní buněčné rovnováhy, dlouhověkosti a při reakci na stres. Naleznou také využití při vývoji specifických inhibitorů (blokátorů) vzájemného působení obou proteinů, a následně pak při vývoji nových léčiv, které se zaměří na selektivní vyřazení stárnoucích (senescentních) buněk.

Vlevo: analýza interakce mezi FOXO4 a p53 pomocí analytické ultracentrifugace metodou sedimentační rychlosti. Uprostřed: změny v chemických posunech 15N-značeného FOXO4 v přítomnosti p53 získané z 1H-15N HSQC spekter namapované na krystalovou strukturu komplexu FOXO4 DBD:DNA. Vpravo: měření změn anisotropie fluorescence ukazující, že tvorba komplexu inhibuje vazbu p53 na DNA.

Mandal R, Kohoutova K, Petrvalska O, Horvath M, Srb P, Veverka V, Obsilova V and Obsil T.
FOXO4 interacts with p53 TAD and CRD and inhibits its binding to DNA. Protein Sci. roč. 31, č. 5 (2022), č. článku e4287. IF = 6.725. DOI: 10.1002/pro.4287.

Přečtěte si také

• Top devět vyšehradských objevů představuje nová výstava
• Konference představila vize bezpečnějšího prostředí ve vědě i na univerzitách
• Expozice zve k prozkoumání života středověké společnosti. Přes mobilní aplikaci
• Akademie věd ocenila čtyři vědce medailemi
• Krajské rozpočty pod drobnohledem
• Rychlý vodíkový elektrolyzér může přinést revoluci v energetické stabilitě
• Simulovaná vesmírná mise PROMISE pošle českého astronauta do izolace a na Měsíc
• ÚOCHB AV ČR získává další ERC grant
• Vědci Botanického ústavu AV ČR pomáhají navrátit rozmanitost českým loukám
• Riziko šíření požáru je v ČR velké a trvá nezvykle dlouho